Zamach na Alzheimera

(Rozmowa z prof. dr. med. Markiem H. Tuszyńskim,
neurologiem University of California w San Diego)

Panie profesorze, jest pan na ustach calego świata medycznego w związku z sukcesem zaproponowanej przez pana genoterapii w chorobie Alzheimera. Artykuł na ten temat publikowany w majowym wydaniu renomowanego magazynu "Nature" jest sensacją. Pośród doniesień na ten temat nie brakuje optymistycznych prognoz, iż oto właśnie pojawił się kandydat do Nobla, bo kogoś, kto dokona skutecznego zamachu na tę chorobę cywilizacyjną, nagroda ta nie minie. Co pan na to?

Jest w tym wiele przesady. Jestem jednak w stanie to zrozumieć. Wynika ona z presji oczekiwania postępu w zmaganiach z chorobą Alzheimera oraz jej skutkami medycznymi i pozamedycznymi. Przypomnijmy, iż mowa o chorobie, na którą cierpi dziś w świecie około 20 milionów ludzi i jest to najpowszechniejsza choroba układu nerwowego związana z wiekiem. Dotyka ona około 15 procent osób powyżej 65., jednątrzecią powyżej 85. i połowę powyżej 90. roku życia. W ostatnich dwudziestu latach liczba chorych w USA podwoiła się, a przed nami eksplozja Alzheimera związana z wchodzeniem w wiek emerytalny powojennego pokolenia boomu demograficznego. Koszty związane z leczeniem i terapią chorych w Stanach Zjednoczonych sięgają rocznie 100 miliardów(!) dolarów.

świat coraz energiczniej domaga się jakiegoś pozytywnego komunikatu z pola walki z tą chorobą.
 Toczonej już sto lat...

Tak właśnie jest. 4 listopada 1906 roku niemiecki neurolog prof. Alois Alzheimer podczas konferencji psychiatrycznej w Tubingen wygłosił swój słynny wykład poświęcony studium przypadku Augusty Deter. Prowadził go od 25 listopada 1901 roku, od przyjęcia pacjentki do szpitala psychiatrycznego we Frankfurcie, po jej śmierci 8 kwietnia 1906 roku i sekcji zwłok, która wykazała charakterystyczne zmiany histopatologiczne w mózgu zmarłej. W styczniu 1907 roku praca wyszła drukiem ("O szczególnej chorobie kory mózgowej") i wkrótce potem profesor Emil Kraepelin zaproponował nazwanie przypadku chorobą Alzheimera, co zostało z aprobatą przyjęte przez świat medyczny.
 Cóż takiego ustalił Alzheimer?

Pięćdziesięciojednoletnia pacjentka zgłosiła się z objawami choroby psychicznej z dominującym obrazem patologicznej zazdrości o męża. Niebawem dołączyła gwałtowna utrata pamięci, halucynacje, przejawy agresji, demencja i zupełna apatia. śmierć nastąpiła w ciągu 4,5 roku. Autopsja wykazała włóknowate zmiany w komórkach nerwowych oraz rozsiane złogi nieznanej substancji w korze mózgowej. Oczywiście wiązano obraz histopatologiczny tkanki mózgowej z objawami psychicznymi. W ten sposób wyłoniła się nowa jednostka chorobowa.

 Przez minione stulecie poczyniono wielki postęp w poznaniu mechanizmów choroby przy jednoczesnym nikłym postępie w jej leczeniu.
To trafna diagnoza sytuacji. Bezsporną przyczyną choroby jest umieranie komórek nerwowych, neuronów. Proces ten zaczyna się krótko po 30 roku życia, ma różną dynamikę i charakterystykę. Ponieważ mózg dysponuje ogromną ilością neuronów i wielką zdolnością kompensacyjną ubytków, skutki tego umierania niekiedy bywają w ogóle niedostrzegalne mimo podeszłego wieku. Kiedy jednak mamy do czynienia ze zmianami chorobowymi, procesy degradacji przebiegają znacznie szybciej, a efekty uwidaczniają się wcześniej. Generalnie choroba Alzheimera upośledza funkcje poznawcze związane z pamięcią, percepcją, kojarzeniem. Zaczyna się od banalnego zapominania nazw własnych (imion, nazwisk, nazw miast, ulic, tytułów książek), potem rozpoznawania sytuacji, w tym istotnych życiowo, a na koniec zdolności podstawowego funkcjonowania. Chorzy nie rozpoznają najbliższych, samego siebie, nie potrafią nie tylko realizować podstawowych potrzeb, ale stają się wręcz dla siebie zagrożeniem. Na oczach bliskich "odchodzą" poprzez psychiczną degradację poprzedzającą śmierć fizyczną. Towarzyszą temu liczne dramaty. Odpowiedzialne za ten proces są zmiany degeneracyjne białek zrówno wewnątrz neuronów, jak i na zewnątrz. Zaburzenie wewnętrzkomórkowe prowadzą do powstawania splątków neurofibrylarnych, zewnętrzne do tworzenia się płytek starczych.

 W efekcie, wewnątrz "przewodu" neuronowego splątaniu ulegają szlaki przewodzące informacje, a z zewnątrz trawi go "korozja" wżerająca się coraz głębiej w ścianki "przewodu". Jakoś tak?

Ten obraz oddaje sens sytuacji patologicznej. Jeżeli chodzi o splątki neurofibrylarne to powstają one w wyniku zaburzenia przemiany białek tau, które ulegając polimeryzacji, przekształcają się w struktury włókniste i tworzą splątki. Blokują komunikację wewnątrzneuronalną, a to oznacza śmierć komórki. Drugi czynnik, płytki starcze zbudowane z betaamyloidu, białka generującego różnorodne patologiczne oddziaływania na błonę komórki nerwowej. Po jej uszkodzeniu do wnętrza neuronu mogą przedostawać się inne liczne szkodliwe związki prowadząc do śmierci komórki.

 Czy istnieje jakiś szczególny  w ich bogactwie  rodzaj neuronów, którego degradacja i umieranie przyspiesza chorobę Alzheimera?

To pytanie zbliża nas do sedna moich badań i zainteresowań terapeutycznych.
Kardynalnym czynnikiem w rozwoju choroby Alzheimera jest utrata neuronów cholinergicznych. Wykorzystują one jako sygnału chemicznegoacetylocholiny. Odpowiadają generalnie za wykorzystywanie w procesach poznawczych zgromadzonych zasobów pamięci. Stymulatorem funkcjonowania neuronów cholinergicznych jest białko o nazwie: czynnik wzrostowy nerwu, skrótowo NGF (nerve growth factor) posiadające wpływ na syntezę acetylocholiny. Nie tylko to: NGF chroni także komórki nerwowe przed degeneracją i umieraniem. Czynnik ten był przedmiotem szczególnego zainteresowania w zwalczaniu choroby Alzheimera, jednak poważnym ograniczeniem w jego aplikacji jest fakt, iż nie przechodzi on przez barierę krewmózg. Wymaga podawania bezpośrednio do mózgu...

 Tu dochodzimy do całej finezji pańskiego eksperymentu. Zdecydował się pan na implant w określone okolice mózgu genetycznie zmodofikowanej tkanki produkującej duże ilości NGF. Takiego, można rzec, "generatora" NGF. Jak go pan zbudował?

Posłużylismy się metodami terapii genowej. Z komórek skóry pacjentów wyhodowaliśmy nowe fibroblasty. Modyfikacja polegała na tym, że komórki zawierały teraz gen odpowiedzialny za produkucję NGF. Jak go tam wprowadziliśmy? Posługując się nośnikiem wirusowym. Z genomu wirusa usuwa się geny związane z cyklem rozmnażania, a w to miejsce wstawia pożądany gen terapeutyczny. Wirus nie ulega rozmnażaniu w komórce, ale pozostawia w niej pożądany gen. To nie jest aż tak skomplikowane.
 Pierwszego zabiegu dokonano w kwietniu 2001 roku. Pacjentką była 60letnia nauczycielka ze stanu Oregon we wczesnej fazie chorobowej...

Oczywiście zabieg poprzedziły długotrwałe badania na szczurach i małpach, u których wykształcono zwierzęcy model choroby czyli zaburzenia maksymalnie zbliżone do tych, jakie występują u ludzi z chorobą Alzheimera. Dopiero zachęcające wyniki dały podstawę do uzyskania zgody FDA (Administracji d/s żywności i Leków) na leczenie eksperymentalne ludzi. Skompletowaliśmy ośmiu pacjentów. Do wyhodowaniu odpowiednich kultur tkankowych, zostały one injekcyjnie zaaplikowane w odpowiednie okolice mózgu, w od 5 do 10 miejsc u każdego z chorych. Obserwacja każdego z przypadków trwała 22 miesiące, podczas których prowadzono stosowne badania.
 Jakie konkretnie?

Było kilka grup badań. Po pierwsze, testy psychologiczne mające stwierdzić stan mentalny i zaawansowanie zaburzeń. Po drugie, badania komputerowe: rezonansu magnetycznego, a przede wszystkim pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) pozwalającej na określanie aktywności genów w różnych rejonach mózgu. Po trzecie, badania histopatologiczne. Okazało się, że u pacjentów nastąpiło dwukrotne spowolnienie tempa obniżania sprawności intelektualnej, przede wszystkim funkcji pamięciowych (np. odtwarzaniu ważnych dla nich dat, ciągów liczbowych) i kojarzeniowych. W obrazie PETskanu, obserwowaliśmy "zachowanie" izotopowego znacznika w postaci wybranego rodzaju cukru (18fluorodeoksyglukozy). Ulegał on znacznie szybszemu przetwarzaniu w neuronach w okolicach mózgu, gdzie implantowano tkankę wytwarzającą neuronalny czynnik wzrostu (NGF). Komórki ulegały regeneracji lub zahamowane zostało ich obumieranie, a połączenie między nimi uległy wzmocnieniu. Uzyskano także potwierdzenie tych danych w badaniu histologicznym mózgu zmarłego w międzyczasie jednego z dwóch pierwszych pacjentów.

 Czyli sukces?
Wyniki są bardzo zachęcające i prawdę mówiąc mało kto się ich spodziewał.
Trzeba jednak mieć na uwadze, że to dopiero pierwsza faza badań klinicznych, gdzie przede wszystkim chodziło o potwierdzenie nieszkodliwości tej metody terapeutycznej. Dalej, trzeba wykazać skuteczność na większej 4050osobowej grupie pacjentów i zweryfikować na 200300osobowej z zastosowaniem placebo (substancji obojętnej). Myślę, że do upowszechnienia metody upłynie około czterech lat. Wiele wskazuje na to, że środków na ich prowadzenie nie zabraknie.
 Jeżeli dobrze rozumiem, pańska metoda ma bardziej charakter prewencyjny i opóźniający niż leczący chorobę Alzheimera...
Tak właśnie jest. Nie jest to sposób na zupełne wyleczenie z Alzheimera, ale na znaczącą poprawę jakości życia i funkcjonowania osób, w u których zostanie ona rozpoznana. Jeżeli uznamy trafność określenia choroby Alzheimera "cichym mordercą", to jest to jego o bezwładnienie i na jakiś czas wyeliminowanie, lecz nie zabicie mordercy. Taki efekt możliwy stanie się z chwilą powstania metody niszczenia betaamyloidu. Są w tej materii wielce obiecujące badania z wykorzystaniem enzymów. Inny kierunek, to zapobieganie powstawaniu betaamyloidów w ogóle, szczepienie przeciwko nim. Zaawansowane są bardzo obiecujące badania nad wytworzeniem przeciwciał za to odpowiedzialnych. Uważam postęp w tej materii za nieuchronny.
 Związany on będzie z genoterapią, która wzbudza rozmaite kontrowersje, m. in. etyczne i religijne.

Akcentował je przede wszystkim Kościół rzymskokatolicki. Na początku eksplozji zainteresowania genoterapią związaną z postępem technologicznym otwierającym nowe perspektywy lecznicze. Ta opozycja wobec ingerencji w geny, jako naruszającej pewien "boski plan", zdaje się wyciszać i jej główny nurt kieruje się na wykorzystanie w terapii komórek macierzystych, a nie możliwości modyfikacji genetycznych w ogóle. Jak wszystkie innowacje związane z postępem myśli ludzkiej, ta również wymaga spokojnej refleksji, sprawiedliwego ważenia racji i mądrego kompromisu.
 Uważa pan, że terapia genowa stanie się przełomem w medycynie?
Tak. To jest kwestia najbliższych pięciu lat. Stoimy przed ogromnym, kopernikańskim przełomem.

 Podobno uczeni polskiego pochodzenia są w tej dyscyplinie tak silni, jak przed wojną reprezentanci Polski w szachach. Jak nazywają się dzisiejsi "odpowiednicy": Akiby Rubinsteina, Dawida Przepiórki, Ksawerego Tartakowera, Paulina Frydmana czy Mieczysława Najdorfa?
W moim zespole są Jeffrey Kordower i Elliott Mufson (obaj z Rush University w Chicago). Krys Bankiewicz pracuje w University of California w San Francisco (UCSF). W University of Florida jest Nick Muzyczka, a Jude Samulski w University of North Carolina. Proszę mi wierzyć, że to drużyna  pozostająca przy terminologii szachowej  o bardzo dużej sile gry.
 Panie profesorze, podobno czas ogłoszenia wyników swojej batalii z Alzheimerem, zaplanował pan na 60. rocznicę zwycięstwa w II wojnie światowej, której jednym z bohaterów był pana ojciec, pilot Dywizjonu 300? Może czas porozmawiać o pana rodzinie?

To zbieg okoliczności, ale ojciec na pewno by się cieszył. Niestety od 15 lat nie żyje. Nazywał się Alfons Tuszyński i pochodził ze świecia nad Wisłą. Po kampanii wrześniowej przez Węgry przedostał się do Francji, stamtąd do Anglii, gdzie walczył w pierwszej sformowanej jednostce polskiego lotnictwa Dywizjonie 300 Ziemi Mazowieckiej. Dwukrotnie odzaczony został Krzyżem Walecznych, po czym Orderem Virtuti Militari. Mama, Jadwiga Allman to rodowita warszawianka z Pragi. Wojna rzuciła ją na Wschód, a stamtąd, po licznych przygodach, do obozu w Ugandzie. Stamtąd, jako dwudziestoletnia panna trafiła do Anglii, gdzie została pielęgniarką w szpitalu wojskowym. Poznała ojca i pobrali się. W 1958 roku wyemigrowali do Kanady, a potem do USA. Ojciec jeszcze w Anglii ukończył politechnikę, a w University of Minnesota przeszedł całą drogę od asystenta do profesora. Specjalizował się w elektrotechnice i technologii półprzewodników. Miał na koncie patenty, książki tłumaczone nawet na chiński. Idąc w jego ślady, swoje studia (1979) i doktorat (1983) zrobiłem na tym samym uniwersytecie. W ślad za mamą wybrałem służbę chorym i medycynę. Specjalizację z neurologii uzyskałem w Cornell University/New York Hospital w 1987 roku. Odtąd zajmuję się metodami "reperowania" uszkodzeń i dysfunkcji układu nerwowego i przede wszystkim chorobą Alzheimera. Po specjalizacji zaproponowano mi asystenturę w University of California w San Diego i z jego Wydziałem Nauk Neurologicznych jestem związany do dziś od 2002 roku, jako profesor. Kieruję też własnym ośrodkiem badawczym The Tuszyński Lab, z którym wiążą się moje prace naukowe.

Moja żona Karen Dobkins jest profesorem psychologii na tym samym uniwersytecie (zajmuje się wizualizacją postrzegania u osób głuchych i autyzmem). Nasz najstarszy syn, Mateusz ma 17 lat. Trzylatkami są bliźniacy Jakub i Gabriel, a najmłodsza Sara ma dopiero cztery miesiące.
 Nazwisko Tuszyński pomaga w karierze?

To element mojej identyfikacji i tożsamości. Jestem z niego dumny. Wychowałem się w polskiej katolickożydowskiej rodzinie. Fakt katolicyzmu ojca i judaizmu mamy tworzył unikalną atmosferę domową, w której zawsze dominowała Polska. Ich ojczyzna. Polski zawsze był językiem rodziców. W Warszawie, Szczecinie i Gdańsku do dziś mieszka rodzina...
 ... zapewne dumna z udanego zamachu na Alzheimera wykonanego przez jej amerykańskiego kuzyna.

Rozmawiał:
Waldemar Piasecki,
San Diego